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Die Forschungsgruppe der Sektion Neurodegeneration untersucht die Genetik und die molekularen Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen. Der Schwerpunkt liegt dabei auf amyotropher Lateralsklerose (ALS), Parkinson-Krankheit und anderen Bewegungsstörungen. Dafür werden Hochdurchsatzsequenzierverfahren wie whole exome sequencing verwendet, um neue Krankheitsgene zu identifizieren. Die Pathogenese dieser Erkrankungen wird dann unter Verwendung molekularer und zellbiologischer Standardmethoden sowie modernster Techniken wie spatial genomics und transcriptomics untersucht.
Als Krankheitsmodelle werden entsprechende genetische Mausmodelle, zellfreie biochemische Ansätze sowie Zellkulturmethoden verwendet, die auch aus Patienten-Stammzellen abgeleitete kultivierte humane Motoneurone einschließen. Darüber hinaus untersucht die Sektion für Neurodegeneration Veränderungen der angeborenen Immunität sowie epigenetische Marker neurodegenerativer Erkrankungen. Ziel ist es, durch eine translationale Strategie und direkte Validierung von Forschungsergebnissen in Patientenbioproben neue therapeutische Angriffspunkte zu finden.
Abb. 1: Beispiel für eine ALS-Genentdeckung (TANK-binding kinase 1; TBK1) durch Sequenzierung der DNA von mehr als 250 ALS-Familien. Oben: Segregationsanalyse in einer großen schwedisch-dänischen Familie mit mehreren Fällen von ALS und frontotemporaler Demenz (FTD) und der TBK1-Mutation p.690-713del, welche zum spezifischen Verlust der Bindung von TBK1 an den Autophagieadaptor OPTN führt. Unten: Häufung von TBK1 loss-of-function-Mutationen in Patienten mit familiärer ALS. Freischmidt et al., 2015, Nat Neurosci; in enger Kooperation mit Prof. Peter Andersen, Umea, Schweden.
Abb. 2: Funktionelle Untersuchung der molekularen Konsequenzen von TBK1-Mutationen in genetischen Mausmodellen, u.a. mittels Untersuchung des Immun-Transkriptons (oben). Die Kreuzung von Mäusen mit TBK1-Haploinsuffizienz mit Mäusen, welche mutierte SOD1 exprimieren zeigte einen bi-phasischen, differentiellen Effekt der TBK1-Mutation auf den Beginn bzw. Verlauf der ALS (unten). Brenner et al., J Exp Med, 2019.
Ausgewählte Publikationen
- Brenner, D., Müller, K., Lattante, S., Yilmaz, R., Knehr, A., Freischmidt, A., . . . Weishaupt, J. H. (2022). FUS mutations dominate TBK1 mutations in FUS/TBK1 double-mutant ALS/FTD pedigrees. Neurogenetics, 23(1), 59-65. doi:10.1007/s10048-021-00671-4
- Bruno, C., Sieverding, K., Freischmidt, A., Satoh, T., Walther, P., Mayer, B., . . . Weishaupt, J. H. (2020). Haploinsufficiency of TANK-binding kinase 1 prepones age-associated neuroinflammatory changes without causing motor neuron degeneration in aged mice. Brain Commun, 2(2), fcaa133. doi:10.1093/ braincomms/fcaa133
- Freischmidt, A., Goswami, A., Limm, K., Zimyanin, V. L., Demestre, M., Glaß, H., . . . Weishaupt, J. H. (2021). A serum microRNA sequence reveals fragile X protein pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Brain, 144(4), 1214-1229. doi:10.1093/brain/awab018
- Yilmaz R, Müller K, Brenner D, Volk AE, Borck G, Hermann A, Meitinger T, Strom TM, Danzer KM, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; German ALS Network MND-NET. SQSTM1/p62 variants in 486 patients with familial ALS from Germany and Sweden. Neurobiol Aging. 2020 Mar;87:139.e9-139.e15.
- Brenner D, Sieverding K, Bruno C, Lüningschrör P, Buck E, Mungwa S, Fischer L, Brockmann SJ, Ulmer J, Bliederhäuser C, Philibert CE, Satoh T, Akira S, Boillée S, Mayer B, Sendtner M, Ludolph AC, Danzer KM, Lobsiger CS, Freischmidt A, and Weishaupt JH. Heterozygous Tbk1 loss has opposing effects in early and late stages of ALS in mice. J Exp Med. 2019 Feb 4;216(2):267-278.
- Brenner D, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, Schrank B, Jordan B, Knehr A, Günther K, Hübers A, Zeller D; German ALS network MND-NET , Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Strom TM, Ludolph AC, Andersen PM, and Weishaupt JH. Hot-spot KIF5A mutations cause familial ALS. Brain, 2018. doi: 10.1093/brain/awx370.
- Kenna KP, van Doormaal PT, Dekker AM, Ticozzi N, Kenna BJ, Diekstra FP, van Rheenen W, van Eijk KR, Jones AR, Keagle P, Shatunov A, Sproviero W, Smith BN, van Es MA, Topp SD, Kenna A, Miller JW, Fallini C, Tiloca C, McLaughlin RL, Vance C, Troakes C, Colombrita C, Mora G, Calvo A, Verde F, Al-Sarraj S, King A, Calini D, de Belleroche J, Baas F, van der Kooi AJ, de Visser M, Ten Asbroek AL, Sapp PC, McKenna-Yasek D, Polak M, Asress S, Munoz-Blanco JL, Strom TM, Meitinger T, Morrison KE, Lauria G, Williams KL, Leigh PN, Nicholson GA, Blair IP, Leblond CS, Dion PA, Rouleau GA, Pall H, Shaw PJ, Turner MR, Talbot K, Taroni F, Boylan KB, Van Blitterswijk M, Rademakers R, Esteban-Perez J, Garcia-Redondo A, Van Damme P, Robberecht W, Chio A, Gellera C, Drepper C, Sendtner M, Ratti A, Glass JD, Mora JS, Basak NA, Hardiman O, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH, Brown RH, Jr., Al-Chalabi A, Silani V, Shaw CE, van den Berg LH, Veldink JH, and Landers JE. NEK1 variants confer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet, 2016. 48(9): p. 1037-42.
- Zondler L, Müller K, Khalaji S, Bliederhauser C, Ruf WP, Grozdanov V, Thiemann M, Fundel-Clemes K, Freischmidt A, Holzmann K, Strobel B, Weydt P, Witting A, Thal DR, Helferich AM, Hengerer B, Gottschalk KE, Hill O, Kluge M, Ludolph AC, Danzer KM, and Weishaupt JH. Peripheral monocytes are functionally altered and invade the CNS in ALS patients. Acta Neuropathol, 2016. 132(3): p. 391-411.
- Feiler MS, Strobel B, Freischmidt A, Helferich AM, Kappel J, Brewer BM, Li D, Thal DR, Walther P, Ludolph AC, Danzer KM, and Weishaupt JH. TDP-43 is intercellularly transmitted across axon terminals. J Cell Biol, 2015. 211(4): p. 897-911.
- Freischmidt A, Wieland T, Richter B, Ruf W, Schaeffer V, Müller K, Marroquin N, Nordin F, Hübers A, Weydt P, Pinto S, Press R, Millecamps S, Molko N, Bernard E, Desnuelle C, Soriani MH, Dorst J, Graf E, Nordstrom U, Feiler MS, Putz S, Boeckers TM, Meyer T, Winkler AS, Winkelman J, de Carvalho M, Thal DR, Otto M, Brannstrom T, Volk AE, Kursula P, Danzer KM, Lichtner P, Dikic I, Meitinger T, Ludolph AC, Strom TM, Andersen PM, and Weishaupt JH. Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-temporal dementia. Nat Neurosci, 2015. 18(5): p. 631-6.
- Freischmidt A, Müller K, Zondler L, Weydt P, Volk AE, Bozic AL, Walter M, Bonin M, Mayer B, von Arnim CA, Otto M, Dieterich C, Holzmann K, Andersen PM, Ludolph AC, Danzer KM, and Weishaupt JH. Serum microRNAs in patients with genetic amyotrophic lateral sclerosis and pre-manifest mutation carriers. Brain, 2014. 137(Pt 11): p. 2938-50.
- Müller K, Andersen PM, Hübers A, Marroquin N, Volk AE, Danzer KM, Meitinger T, Ludolph AC, Strom TM, and Weishaupt JH. Two novel mutations in conserved codons indicate that CHCHD10 is a gene associated with motor neuron disease. Brain, 2014. 137(Pt 12): p. e309.
- Krumova P, Meulmeester E, Garrido M, Tirard M, Hsiao HH, Bossis G, Urlaub H, Zweckstetter M, Kugler S, Melchior F, Bähr M, and Weishaupt JH. Sumoylation inhibits alpha-synuclein aggregation and toxicity. J Cell Biol, 2011. 194(1): p. 49-60.
Kontextspalte
Prof. Dr. med. Jochen Weishaupt
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